大阪大学大学院 健康発達医学
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研究内容紹介

新規抗菌性ペプチドによる難治性皮膚潰瘍治療薬の開発

我々が同定した新規抗菌性ペプチドAG30は緑膿菌・黄色ブドウ球菌などに対する広い抗菌活性を有すると同時に強力な血管新生作用も有するユニークなペプチドです(J Cell Mol Med. 2009)。一般に創傷治癒にはこの抗菌作用と血管新生作用の両方の特性が求められることから、本ペプチドの特性を活かした外用剤としての臨床開発を行っています。大阪大学医学部付属病院での未来医療センター審査・評価委員会および倫理委員会での承認を受けて、平成25年から2年間臨床研究を行いました。その結果、安全性評価としては特に因果関係のある有害事象は認めませんでした。有効性については潰瘍面積の縮小効果、投与期間中の菌量の減少効果が認められました。しかし、臨床研究に組み込まれた症例数は2例と少なく、投与終了後の菌量抑制の持続効果がみられなかったことから、今後、より多くの患者数を対象とし、より適切な投与期間、投与方法等の検討を行うことが必要と考えられ、今後さらに改良型ペプチドを用いた医師主導治験を実施することとなりました。

医薬品開発に向けてAG30をさらに改変したペプチドがSRペプチドです(PLoS ONE. 2014)。20残基のアミノ酸で一部D体に置換することにより、コスト削減と安定性向上の目標を達成しました。このペプチドは血管新生促進作用や肉芽形成促進作用等による創傷治癒効果と膜透過性変化による殺菌作用を併せ持っています。難治性潰瘍の増悪要因の一つは細菌感染による創傷治癒の遅延ですが、既存の抗菌作用をもつ薬剤および消毒剤は創傷治癒を遅らせる作用があり、創傷に対して治癒の促進と感染の防御との間で最適環境を整えることは難しい課題です。そのため、創傷治癒も感染防御も妨げることのない薬剤の開発は、未だに誰も着手していない領域と考えます。

SR-0379は、繊維芽細胞の増殖・遊走及び管腔形成能、並びに、血管新生促進作用及び肉芽形成促進作用があることがin vitro試験において示唆され、ラットを用いたin vivo試験においても全層欠損モデル、糖尿病での全層欠損モデル、感染創モデル、褥瘡モデルなどにおいて経皮投与でもその効果が確認されています。加えて、グラム陰性、陽性の細菌に加え、真菌に対する殺菌作用を有し、MRSAなどの多剤耐性菌に対しても殺菌作用を有しており、創部環境を悪化させることなく創傷治癒モデルでは創修復を促進できる作用があります。本プロジェクトは大阪大学の早期探索的臨床拠点プロジェクト(厚生労働省)の重点シーズに選出されており、そのサポートを受けながら現在治験に向けた非臨床試験を実施中です(http://www.ect.med.osaka-u.ac.jp/seeds/)。現在、臨床試験としての初期評価試験に必要な非臨床試験を終了、治験薬GMPでの製造も完了し、第1相試験として健常人を対象とした皮膚刺激性試験(パッチテスト)まで終了しております。PMDA薬事戦略相談をしながら、皮膚潰瘍患者を対象とした医師主導治験の準備を進めています。


We identified a novel angiogenic peptide, AG30, with antibacterial effects that could serve as a foundation molecule for the design of wound healing drugs. Toward clinical application, in this study we have developed a modified version of the AG30 peptide characterized by improved antibacterial and angiogenic action, thus establishing a lead compound for a feasibility study. Since AG30 has an α-helix structure with a number of hydrophobic and cationic amino acids, we designed a modified AG30 peptide by replacing several of the amino acids. The replacement of cationic amino acids (yielding a new molecule, AG30/5C), but not hydrophobic amino acids, increased both the angiogenic and the antimicrobial properties of the peptide. AG30/5C was also effective against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa. In a diabetic mouse wound-healing model, the topical application of AG30/5C accelerated wound healing with increased angiogenesis and attenuated MRSA infection. To facilitate the eventual clinical investigation/application of these compounds, we developed a large-scale procedure for the synthesis of AG30/5C that employed the conventional solution method and met Good Manufacturing Practice guidelines. In the evaluation of stability of this peptide in saline solution, RP-HPLC analysis revealed that AG30/5C was fairly stable under 5ºC for 12 months. Therefore, we propose the use of AG30/5C as a wound healing drug with antibacterial and angiogenic actions.

Toward clinical application, improvement of stability and cost efficiency are further required. Thus, we addressed to the metabolites of AG30/5C which can provide a further optimized compound, SR-0379. SR-0379 enhanced proliferation, tube formation, migration and contraction on human dermal fibroblast cells via the PI3K-Akt-mTOR pathway through integrin-mediated interactions. This compound also shows the antimicrobial activities against a number of bacteria including drug resistant microbe and fungi. We evaluated the effect of SR-0379 on two different would healing model in rats, the full-thickness defects in diabetic condition and an acutely infected wound with the full-thickness defects and inoculation with S aureus. Treatment of SR-0379 significantly accelerated the wound healing compared to that of FGF2. The beneficial effects of SR-0379 on wound healing would be explained by enhanced angiogenesis, granulation tissue formation, proliferation and antimicrobial activity. These results clearly demonstrated that SR-0379 may have a potential for drug development in wound repairing, in especially critical colonization condition.

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