大阪大学大学院 健康発達医学
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研究内容紹介

多角的視点からとらえた神経疾患の病態解明と治療法の開発

私たちの研究室には糖代謝、循環器、自己免疫疾患に関する研究者が多く在籍していることから、多角的な視点からの脳神経疾患領域における新規治療薬の開発および病態機序の解明に取り組んで参りました。現在までの主な成果として、

①脳梗塞後のTLR4関連炎症抑制シグナルとして新たにRANKL/RANK系を発見し(Shimamura et al. PNAS 2014)、②この機序に基づいたRANKL部分ペプチド(MHP-1)を新たに開発しました(Kurinami, et al. Scientific Reports 2016)。このペプチドはTLR2, 4, 7, 8の炎症を抑制する作用を持ちながらも、RANKLによる破骨細胞の活性を抑制するユニークなペプチドであり、脳梗塞治療への臨床応用を目指しています(Shimamura, et al. Scientific Reports 2018, H28年度START採択課題、H30年度橋渡しシーズB採択課題)。また、本ペプチドはイミキモド誘発乾癬モデルでも様々な炎症性サイトカインを抑制し、治療効果を有することを見いだしており(投稿中)、神経疾患を含むその他の自己免疫疾患への応用も検討を開始しています。

③脳梗塞の遺伝子治療、再生等も研究してまいりましたが、やはり、予防に勝る治療はございません。脳梗塞後の患者では二次予防薬の中断率が高く、例えば、本邦では脳梗塞再発時に約40%の患者が抗血栓薬の内服を自己中断している(伊藤ら、臨床神経学2011)ことが報告されており、同様の傾向は米国(Bushnell らNeurology 2011)や中国でも報告されていることから、アドヒアランスの改善は脳梗塞の再発を防ぐためには重要なターゲットです。私たちの研究室ではアンジオテンシンIIワクチンを長年研究して参りましたが、このワクチンを用いた東京大学先端臨床医学開発講座との共同研究にて、脳梗塞の悪化抑制効果を見いだしております(Wakayama, et al. Stroke 2017)。また、正常の止血には影響を与えず、血管傷害時の血栓形成のみに関わる新しい分子として報告されているS100A9/CD36シグナルを抑制するS100A9ワクチンについても効果を見いだしており(Kawano, et al. Hypertension 2018)、また、S100A9自体は様々な疾患での病態に関与していますので、他疾患への応用も進めながら、臨床応用を目指しております。今後、アジュバントの改良などの問題点をクリアーしていく必要がありますが、脳梗塞の二次予防の新しい治療法としての新しい分野を切り開いてきたいと考えております。

その他の研究として、④脳梗塞におけるMDSC(骨髄由来免疫抑制細胞)の機能解明(Kawano, et al. PLOSONE in press)、⑤パーキンソン病における視線解析装置(Gaze Finder)の検討(神経内科との共同研究)、⑥パーキンソン病におけるLCIG療法についての検討(神経内科との共同研究、島村他 臨床神経2019)を進めています。

Research overview

Although regulation of post-ischemic inflammation is an important strategy in the treatment of stroke, most clinical trials targeting already known signals have failed. Therefore, we are trying to find out the novel signals, regulating post-ischemic inflammation. RANKL/RANK signal is one of such signals, which inhibits TLR2 and 4 signals and i.c.v. injection of recombinant RANKL was effective in reducing infarct volume (Shimamura, et al. PNAS 2014). However, systemic injection of recombinant RANKL promotes differentiation of osteoclast precursor cell into osteoclasts, that is a serious problem in clinical situation. Thus, we have developed a partial RANKL peptide, named "MHP-1", which has anti-TLR2 and 4 induced inflammation without affecting on differentiation of osteoclast precursors (Kurinami, et al. Sci Rep 2016, Shimamura, et al. Sci Rep 2018). We also found that this peptide is effective for the treatment of psoriasis through inhibition of inflammatory cytokines (under submission).

Another recent project is development of vaccine for prevention of ischemic stroke. Epidemiological studies showed that around 40% of patients after ischemic stroke stopped anti-secondary antithrombotic medicine and same situation was observed in United States and China. To overcome the issue, we got ideas about vaccine for secondary prevention in ischemic stroke. First, we and collaborators reported that the vaccine against angiotensin II successfully prevented worsening of ischemic injury in rats (Wakayama, et al. Stroke 2017). Second, we have already developed anti-thrombotic vaccine in mice (Kawano, et al. Hypertension 2018). Further studies, such as improvement of adjuvant, are necessary for clinical application, but we will proceed this project and apply this technique into neurodegenerative diseases, such as Parkinson's disease.

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